类风湿关节炎诊疗的前世今生

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节损害为主要临床表现的自身免疫性疾病,可发生于任何年龄;其基本病理表现为关节滑膜炎、血管翳形成等,随疾病进展逐渐出现关节软骨和骨的破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。

RA并非只影响关节,也可并发肺部损害、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等。RA的诊疗进展一直备受关注,本文将带大家一起来回顾并总结RA诊疗的前世今生。

先从RA的命名说起吧~

早在公元前3世纪,古希腊《希波克拉底全集》中已出现风湿(rheuma)一词,意为“流动”,反映了最初人们对风湿病病因的推想,即著名的“体液论”。

1570年,法国医师Cuillaume Baillou首次使用“ rheumatism”命名“风湿病”,认为风湿病是一组独立的系统性肌肉骨骼疾病。

1630年,欧洲文艺复兴时期著名画家鲁本斯患上了RA,其晚年的作品经常以变形的关节为题,画中人物的手指和手腕关节也大都是肿胀的。因此,在有完善的现代医学记录之前,艺术和文学作品中对RA已有体现。

1966年,美国风湿病学会正式命名了两个独立的疾病类型:RA和强直性脊柱关节炎(ankylosing spondylitis, AS)。至此,RA被确定为具有自身疾病特点、诊断标准、治疗需求的独立疾病,并且成为最具代表性的自身免疫性疾病之一。

RA诊断标准的演变

RA的诊断主要依靠临床表现、实验室及影像学检查。

临床上,RA患者具有显著的异质性。典型病例按1987年美国风湿病学会(ACR)的分类标准(见表1)诊断并不困难;但此标准用于不典型或早期RA患者诊断时易出现误诊或漏诊,此时,MRI或超声检查可能有助于早期诊断;对可疑RA的患者要定期复查和随访。

表1. 1987年RA分类标准

为了实现RA早诊断、早治疗以更好地控制病情,RA的分类标准也在不断更新。2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统用于疾病诊断,即:至少1个关节肿痛,并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI);同时排除了其他疾病引起的关节炎,并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变,可诊断为RA;另外,该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分,总得分6分以上也可诊断RA(见表2)。

表2 2009年RA分类标准

RA治疗药物的选择

治疗RA的药物主要有以下几大类[1]:

非甾体类抗炎药:代表药物有双氯芬酸钠、布洛芬、美洛昔康、塞来昔布等。此类药物主要发挥消炎止痛的作用,以对症治疗为主,对改善病情、延缓关节破坏无效。突出的副作用为胃肠道反应和肾毒性。

糖皮质激素:小剂量、短疗程应用可显著改善关节肿痛症状,起效迅速,但不能阻断RA病程进展和关节破坏。长期应用有诱发感染、类皮质功能亢进表现、骨质疏松及高血压等风险。

改善病情抗风湿药物(DMARDs):DMARDs有三类,分别是传统合成DMARDs(csDMARDs)、生物制剂DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs)。DMARDs较前两类药物的重大区别是可阻止或延缓RA病情发展。

csDMARDs:代表药物有甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、艾拉莫德等。csDMARDs起效较慢,约2-3个月起效;主要不良反应有胃肠道反应、肝肾功能损伤、骨髓抑制等。新型合成药物艾拉莫德是兼具疗效和安全性的csDMARD。

bDMARDs:主要包括肿瘤坏死因子α抑制剂(TNF-α抑制剂)、IL-6拮抗剂以及新型生物制剂阿巴西普。TNF-α抑制剂是治疗RA中应用的最早和最广泛的一类生物制剂,具有快速起效的特点,但因TNF-α作用广泛,长期过度抑制TNF-α可能导致肿瘤和/或感染等相关副作用。阿巴西普是一种CTLA4-Fc融合蛋白,通过阻断共刺激分子CD28和CD80/CD86的结合而抑制T细胞活化,疗效持久且可兼顾安全性。

tsDMARDs:代表药物为JAK抑制剂,可通过特异性抑制JAK-STAT信号通路改善RA患者受损关节症状。

近20余年,RA治疗药物不断推陈出新,可谓是“长江后浪推前浪,江山代有才人出”。其中,艾拉莫德是目前“最年轻”的csDMARD;阿巴西普则是全球首个共刺激信号调节剂和目前唯一作用于免疫细胞的bDMARD,已在欧美、日本等国家、地区造福RA患者十余年,今年获批在中国上市。本文将重点为大家介绍这两个新型DMARDs。

一、拥有自主知识产权的新型DMARD——艾拉莫德

艾拉莫德是我国自主研发的、具有完全自主知识产权的创新DMARD,被国家科技部列入“重大新药创制科技专项”, 是类风湿领域国内近20年第一个1。1类新药。

2003年,天津药物研究院和江苏先声药业吉林快3对艾拉莫德进行联合开发;

2004年,获得临床批件;

2008年1月,先声药业完成其临床研究并向中国食品药品监督管理局(SFDA)申报生产;

2011年8月,获得SFDA的新药批准;

2012年1月8日,艾拉莫德正式上市,进入临床使用。

艾拉莫德的上市对于RA的治疗和控制具有重要意义。它是一个全新结构类型的csDMARD,具有抗炎、免疫调节及骨保护等作用(见图1-3)[2]。

图1:艾拉莫德的抗炎分子机制(抑制MIF诱导的炎症反应;阻断ACT1与TRAF5和IKKi的相互作用,抑制IL-17信号通路;干扰NF-κB从细胞质转运至细胞核)

图2:艾拉莫德的免疫调节分子机制(A:通过促进Treg细胞、抑制Th17细胞分化和下调促炎细胞因子来调节免疫平衡;B:通过靶向PKC和EGR1抑制B细胞产生免疫球蛋白)

图3:艾拉莫德的骨保护分子机制(通过增加Osterix和Dlx5的表达,以及p38的活化促进成骨细胞分化;同时抑制RANKL诱导的破骨细胞分化和骨吸收)

临床研究显示,艾拉莫德能够缓解RA患者的临床症状,其临床疗效与甲氨蝶呤[18]、柳氮磺吡啶相当[19];艾拉莫德联合甲氨蝶呤的疗效显著优于单用甲氨蝶呤,且不增加不良事件风险[20]。此外,使用生物制剂(TNFi)疗效不佳的患者,加用艾拉莫德后,疾病活动度得到显著改善和控制;艾拉莫德长期使用(>3年)具有持续的疗效及安全性[21]。

随着艾拉莫德上市后的广泛使用及临床证据的积累,各类RA诊疗指南逐步肯定了其作为csDMARD的地位及其对RA的治疗作用:

2014年,艾拉莫德被写入日本风湿病学会(JCR)指南;

2015年,艾拉莫德被写入亚太风湿病学联盟协会(APLAR)指南,指南提出可使用艾拉莫德治疗活动期RA患者[3];

2018年APLAR指南更新版中推荐2提到:在条件允许的情况下,艾拉莫德可作为RA一线治疗药物的选择之一;

2018中国RA诊疗指南推荐意见中特别指出:艾拉莫德与甲氨蝶呤联用能改善活动期RA患者的临床症状[4]。

二、选择性T细胞共刺激调节剂——阿巴西普

阿巴西普由人源CTLA-4细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1 Fc片段组成(见图4)。它能够抑制T细胞激活,减弱炎症反应,缓解自身免疫性炎症导致的临床症状,并延缓关节损伤。

早在2005年,阿巴西普即在美国获批上市用于治疗中重度RA,之后又陆续被FDA批准用于幼年特发性关节炎(JIA)及银屑病关节炎(PsA)的治疗。现下,阿巴西普在中国获批用于活动性RA的治疗,为广大中国RA患者带来新的希望。

图4:阿巴西普的结构及作用机制

目前已有多项临床研究表明,阿巴西普能改善RA患者症状,控制疾病活动度,延缓关节结构性损伤的进展,改善关节功能;同时,它还具有良好的安全性。

AGREE研究[5](见图5)是在早期合并不良进展因素,如抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阳性的RA患者中进行的大型临床研究,其结果不仅证实了阿巴西普联合甲氨蝶呤(MTX)比单用MTX治疗帮助更多患者达到疾病缓解并维持;另外还发现,在抗体阳性的患者中,阿巴西普联合MTX可帮助一部分患者抗体转阴,这部分患者的疾病活动度及影像学进展可以得到更好地控制。

图5:AGREE研究表明,阿巴西普联合MTX能更好地帮助患者疾病缓解

ATTEST[6-7]与AMPLE[8-9]两项研究均纳入MTX治疗应答不佳的活动期RA患者,在联合MTX的基础上对比阿西巴普与不同种类TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗/阿达木单抗),结果显示其疗效及安全性与TNF-α抑制剂相当或可能更优;对于抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)阳性患者,阿巴西普具有一定的疗效优势。在MTX治疗应答不佳的患者中,联合阿巴西普疗效与联合TNF-α抑制剂相当,这将为中国患者考虑生物制剂治疗时提供一个新的选择;另外,针对早期、ACPA阳性的患者,阿巴西普疗效优于TNF-α抑制剂,阿巴西普可成为这类患者的优选生物制剂,以帮助患者更多获益。

图6:ATTEST研究结果显示阿巴西普与英夫利昔单抗疗效相当或更优

图7:AMPLE研究结果显示,阿巴西普联合MTX治疗抗CCP抗体阳性患者疗效显著

此外,美国医保数据库的数据表明,与目前常用的生物制剂TNF-α拮抗剂相比,使用阿巴西普的患者住院感染风险降低了22。6%,并且没有严重警告级别的住院感染风险[10]。多项研究结果表明,阿巴西普长期观察无结核病例发生[11-12],恶性肿瘤发生率与安慰剂总体相似[13],乙肝复发风险低[14]。

作为ACR、EULAR、APLAR一致推荐的治疗RA的一线生物制剂[15-17],阿巴西普可以抑制免疫细胞过度活化,同时减少炎症反应,不仅能有效治疗RA、控制疾病活动度,而且长期使用安全性良好,为RA患者带来了更好的治疗体验和临床获益。特别值得一提的是,阿巴西普在ACPA阳性RA患者治疗中表现卓越,或为此类患者的优选方案。

结语

随着我们对RA的研究不断深入,其诊疗策略也在持续更新,有很多创新药物应运而生。艾拉莫德和阿巴西普分别作为csDMARD和bDMARD将在RA治疗领域为患者提供新的治疗选择。我们期待未来有更多循证医学证据能帮助临床医生制定策略,并让RA患者更多地获益。

参考资料:

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文章来源:医学界风湿与肾病频道微信公众号

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